【新方法】六步连续合成多替拉韦

南非纳尔逊·曼德拉大学Paul Watts研究团队，报道了一种高效的连续流合成治疗HIV的活性药物成分多替拉韦的工艺。

图1.多卢替拉韦合成路线

合成过程从商品化原料吡喃开始，通过使用连续流工艺进行六步化学反应。该连续流工艺的显著优点是将反应时间从34.5 h减少到14.5 min。优化工艺后，各反应步骤的总收率显著提高。

作者使用图2所示的过程在连续流中制备吡啶酮3，对停留时间、温度和溶剂的影响进行了深入的优化。

图2.连续化合成吡啶酮

结果表明：

停留时间：延长停留时间对期望产物的收率没有显著影响;此外，太长的停留时间实际上是不可行的。

反应温度：温度对反应影响明显，在100℃、20 min的条件下，吡啶酮3的收率为95%。停留时间超过20 min，反应达到平稳期。

反应溶剂：考察了一系列不同的溶剂、质子烃、酯和氯化溶剂。实验结果显示，以甲醇为溶剂，其次为乙腈和其他醇类，高效液相色谱法得率最高，达96%。

第二步：吡啶酮二酯3选择性单水解反应

在完全优化合成第一个中间体3之后，下一阶段涉及到连续流合成吡啶酮酸4。

用甲酸、甲磺酸/乙酸或酸性树脂催化剂在连续流动中对4进行缩醛脱保护，得到化合物5。

图4.吡啶酮酸连续流缩醛脱保护

较低甲酸浓度：研究结果清楚地表明，该反应可以在较低甲酸浓度下完全转化，当浓度为15 M时，5的HPLC收率为100%，而当浓度为10 M及以下时，HPLC收率为60%甚至更低。

缩醛水解反应步骤的最佳条件：吡啶酮酸(0.01 M)和甲酸(15 M)，反应温度为50℃，全转化，以乙腈为最佳溶剂，30 s内产率为100% (HPLC)。

值得注意的是：当同样的反应在批量中进行时，65%得到5以98%纯甲酸为试剂和溶剂，62% H2SO4存在，温度为0℃，反应时间为3 h。

下一个反应是醛5与3-(R)氨基丁醇-1-醇9环化反应，生成6。

图5.中间体6的合成

该连续流最佳条件：140℃，停留时间30min，转化率为100%，产率为67%。

连续流程优于批次流程：使用甲酸时，5.5h后可获得6(66%)，使用乙酸/甲磺酸时，36.5h后可获得40%。

室温下DMF连续流系统中伸缩三环吡啶酮酸6的活化及与COMU的多地重力酰胺键7的形成。

图6.吡啶酮三环酸6酰胺化反应

100%收率：反应器1(预活化步骤)的停留时间为30 s，而反应器2(酰胺化反应)的停留时间1 min后，观察到完全转化，并通过高效液相色谱法获得所需的酰胺7，收率为100%。

100%选择性：6的酰胺化过程成功地在两个步骤的组合中实现，室温下连续流系统的最佳总停留时间为1.5 min，提供了100%选择性的7。

4.5小时缩短为1.54分钟，实现原位合成：值得注意的是，在流动中进行该反应不仅将总反应时间缩短至1.5分钟，而不是传统批次所需的4.5小时，分离收率为66%，而且还实现了活性酸中间体的原位合成。这清楚地强调了流动系统相对于批处理过程的优势。

最后采用连续流的方法，在合成路线上对7进行去苄基化反应，合成多替拉韦。

图7.连续流o -脱苄基反应的研究

作者成功地提出了一种在TFA存在下，连续流法进行O-去苄基化反应的方法，结果清楚地表明该方法的有效和实用性。

有效性和实用性：在120°C条件下，在9分钟内合成多卢替拉韦1的总收率为96% (HPLC)，减少了TFA(3等量)，并且具有规模化的潜力。这解决了在间歇式条件下(室温下2小时，5等量TFA, 90%分离收率) 进行该反应时的长反应时间问题。